Die Pathogenese der hepatischen Enzephalopathie beruht auf endogene Neurotoxine, falschen Neurotransmittern und einer Imbalance der normalen Neurotransmitter und deren Rezeptoren.
Die Hyperammonämie im akuten Leberversagen beruht auf einer verminderten Ammoniumentgiftung in der Leber. Die Abnahme der Ammoniumentgiftung kann durch portokavale Anastomosen, also durch Umgehung der Leber, sowie durch Einschränkung der Harnstoff- und Glutaminsynthese bedingt sein.
Die neurotoxische Wirkung hoher Ammoniumspiegel beruht auf die Störung des cerebralen Energiestoffwechsels, der Permeabilitätsänderung der Blut-Hirn-Schranke und der dadurch bedingten vermehrten Aufnahme aromatischer Aminosäuren in das Gehirn.
Durch einen erhöhten Ammoniumspiegel nimmt auch die Dichte und Affinität der Serotoninrezeptoren im Gehirn ab.
Durch die verminderte hepatische Elimination von aromatischen Aminosäuren kommt es zu einem verhältnismäßigen Anstieg der Serumkonzentration der aromatischen Aminosäuren, insbesondere Phenylalanin, Tyrosin und Tryptophan, und zu einem Abfall der verzweigtkettigen Aminosäuren Valin, Leuzin und Isoleuzin, welche extrahepatisch eliminiert werden.
Da diese neutralen Aminosäuren ein gemeinsames Transportsystem der Blut-Hirn-Schranke benutzen, kommt es durch die Konzentrationsunterschiede zu einer Zunahme von Phenylalanin im Gehirn. Dies führt zu einer Hemmung der Hydroxylierung von Tyrosin zu Dopa, wodurch es zu einer Abnahme der normalen Neurotransmitter Dopamin und Norepinephrin kommt.
Aus dem Überschuß von Phenylalanin und Tyrosin wird zugleich vermehrt β-Phenylethanolamin und Oktopamin gebildet.
Diese Substanzen besetzen die noradrenergen Rezeptoren, erregen sie jedoch nicht. Daher spricht man hier auch von den sogenannten "falschen Neurotransmittern".
Neurotoxine wie Ammonium und Merkaptane steigern die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke und begünstigen so den Übertritt von Aminosäuren, die gegen Glutamin ausgetauscht werden, d.h. es existiert ein Synergismus zwischen den Neurotoxinen und den aromatischen Aminosäuren.
Bei der hepatischen Enzephalopathie scheint ein Überwiegen der inhibitorisch wirkenden postsynaptischen Rezeptoren (GABA, Glyzin) gegenüber den exzitatorisch wirkenden Aminosäurenneurotransmittern (Glutamat, Aspartat) zu bestehen.
Der hauptsächlich hemmende Neurotransmitter GABA soll im Darm aus Glutamat durch Bakterien gebildet und in der im akuten Leberversagen insuffizienten Leber nicht ausreichend abgebaut werden. Durch die Zunahme der Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke kommt es zu einem vermehrten Einstrom von GABA in das Gehirn.
Generalisierte Krampfanfälle bei Patienten mit Symptomen der hepatischen Enzephalopathie deuten immer auf einen erhöhten Hirndruck hin, daher empfiehlt sich in höheren Stadien der hepatischen Enzephalopathie die kontinuierliche direkte Hirndruckmessung, um schon frühzeitig einen drohenden Hirnschaden erkennen und therapieren zu können. Alle diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen sollten darauf zielen, das Entstehen eines irreversiblen Hirndruckanstiegs zu vermeiden, bzw. zu verhindern.
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